石家庄股票配资10]通过解耦两条下游通路

*仅供医学专业人士阅读参考

全球肥胖形势较为严峻，据统计，2020年全球超重/肥胖成人达22亿，预计2035年将增至33亿，占全球成人人口的54%[1]。高体重指数（BMI）相关疾病造成的全球经济损失预计2035年将超4万亿美元[2]。在中国，预计2030年肥胖患者占比将升至65.3% [3]，其中超重患者中70.7%至少合并1种并发症[1]。尽管胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）减重效果较好，但其临床应用仍受限于恶心、呕吐等胃肠道不良反应，影响长期依从性[4]。

在此背景下，新一代偏向型GLP-1RA——埃诺格鲁肽，应运而生。该药物通过选择性激活代谢获益的cAMP信号通路、同时减少β-抑制蛋白的募集，在实现强效减重的同时改善治疗耐受性[5]。这一突破性进展，是将2012年诺贝尔化学奖成果——G蛋白偶联受体[6]成功转化为临床获益的典范。

就在2026年3月6日，埃诺格鲁肽注射液（先维盈）获国家药品监督管理局批准，用于在控制饮食和增加体力活动基础上对成人超重/肥胖患者的长期体重管理[7]。这是该药在2026年1月30日获批用于成人2型糖尿病后[8]，再度斩获新适应症，为我国肥胖人群提供了重要的新型治疗方案。

一起来看看“新一代”GLP-1RA 药物的机制与临床数据。

创新机制内核cAMP偏向性激活解耦疗效与副作用

埃诺格鲁肽研发中的核心改进在于其cAMP偏向性信号通路激活机制，让药物实现了“疗效强、安全性良好”的双重获益，也是其成为新一代GLP-1RA代表的关键所在。

体外研究显示，其诱导cAMP信号传导路径的效力与传统GLP-1RA相当，但其 β-抑制蛋白募集最大活性降低约40%，受体内化活性降低>99%[9]。因此改变了cAMP和β-抑制蛋白信号传导路径作用的相对比例，作用机制的优势如下：

受体信号传导更优：能够更强效地激活cAMP通路，更少地招募β-抑制蛋白，与GLP-1受体结合亲和力更强，使得药物可在细胞表面维持更长时间，因此带来更强的信号传导，从而获得更持久和更强效的降糖与减重效果[9]。

保留核心药理活性：偏向性不影响受体结合亲和力，反而部分偏向型激动剂对人 GLP-1 受体的结合亲和力显著高于非偏向型同类药物[9]。

*本研究为体外/动物研究，结果仅供参考

图作用机制[9，10]

通过解耦两条下游通路，埃诺格鲁肽在分子层面实现了强效减重与高耐受性的双重优化，为新一代肥胖治疗药物奠定了理论基础。

临床证据验证：埃诺格鲁肽兼顾高效、长效与多维代谢获益

埃诺格鲁肽的关键性Ⅲ期研究——SLIMMER研究[5]（多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，全分析集n=664）系统评估了埃诺格鲁肽2.4mg的减重效果、患者应答特征及停药后体重维持能力[5]。

主要研究终点为40周时体重百分比变化、体重下降≥5%的患者比例；

次要研究终点为48周时体重、腰围、BMI的绝对和/或百分比变化、体重下降≥5%、≥10%、≥15%、≥20% 的比例；糖脂代谢、肝功能、血压等心血管代谢指标变化；患者生活质量评分；探索性终点为基线肝脂肪含量≥8% 受试者的肝脂肪含量变化、尿酸水平变化等。

具体研究结果如下[5]：

高效减重：九成患者实现临床显著减重，疗效达国际一线水平

埃诺格鲁肽2.4 mg治疗48周实现平均体重降幅15.4%（安慰剂矫正后为15.1%）[5]。这一数据验证了其“偏向性”机制在减重方面的优势。

图体重随时间的百分比变化 [5]

治疗48周后，埃诺格鲁肽2.4 mg组93%患者实现体重减轻≥5%，80%患者达减重≥10%，64%患者达减重≥15%[5]。高应答率意味着，无论患者治疗目标是改善代谢、缓解合并症还是追求显著体型改变，埃诺格鲁肽均能帮助其实现。

长效控制：停药后体重反弹有限，反映持久调节作用

研究显示，患者在整个48周治疗期间体重持续下降，未出现平台期。停药7周后随访发现，埃诺格鲁肽2.4 mg组体重仅反弹1.25%（约1.1 kg，基线体重估算）[5]。

综合获益：同步实现多维代谢获益

除减重外，SLIMMER研究还显示，基线肝脂肪含量≥8%的受试者中，埃诺格鲁肽2.4 mg组第40周肝脏脂肪含量（磁共振质子密度脂肪分数，MRI-PDFF）降低53.1%（P<0.05），血清尿酸下降52.7 μmol/L[5]。这些代谢获益表明，埃诺格鲁肽的作用超越体重数字，直击肥胖核心病理生理机制——代谢紊乱。

上述数据表明，埃诺格鲁肽不仅能够实现“高效、高应答”的作用，更推动治疗目标从“体重数字”向“代谢健康”的升级。

良好耐受性与安全性：降低胃肠道不良反应，提升长期依从

在保持高效减重的同时，埃诺格鲁肽展现出较好的胃肠道耐受性特征，这一优势在不良事件的强度、时程及患者维持治疗能力上均有体现。SLIMMER研究数据显示，埃诺格鲁肽2.4 mg组治疗48周期间，绝大多数胃肠道不良事件为轻中度，并随给药时间延长而消退[5]。

良好的安全性特征正转化为切实的患者获益。在SLIMMER研究中，埃诺格鲁肽组因不良事件导致的停药率仅2.0%，因胃肠道AE导致治疗中断的比例仅为0.6%，有助于患者长期治疗[5]。

此外，1.8mg及2.4mg组患者生活质量量表（IWQOL-Lite-CT、SF-36）在躯体功能、心理健康维度均较安慰剂组显著改善[5]。这表明，低停药率与高症状耐受性共同塑造了可持续的体重管理路径，直接回应了肥胖治疗中“启动易、维持难”的临床痛点。

随着cAMP偏向性设计理念从概念验证走向临床实证，埃诺格鲁肽有望为GLP-1RA剂类药物树立“疗效－耐受性再平衡”的新范式。

小结

综上，埃诺格鲁肽作为新一代cAMP偏向型GLP-1RA，凭借15.1%的强效减重、93%的高应答率、1.25%的低反弹率、较好的胃肠道耐受性以及48周治疗期间未出现平台期，展现出优异的临床获益。2026年3月6日，该药物正式获批用于在控制饮食和增加体力活动基础上对成人超重/肥胖患者的长期体重管理。

其不仅具有良好的减重效果，更以“短暂、轻微”的不良反应特征提升患者体验，真正实现高效、安全性可控、可持续的肥胖管理，有助于为全球肥胖患者带来切实可行的新机遇。

参考文献：

[1]中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(07)：545-564.[2]World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2024: Global prevalence, disease burden and economic impact of overweight and obesity [R]. London: World Obesity Federation, 2024. Available from: https://www.worldobesity.org.Accessed on Thu. 3 Mar 2026[3]国家卫生健康委基层卫生健康司, 国家基层糖尿病防治管理办公室. 国家基层肥胖综合管理技术指南（2025）[R]. 北京: 国家卫生健康委, 2025.[4]Wilding JPH, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.[5]Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.[6]Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.[7]获批文件:国家药监局批准埃诺格鲁肽注射液上市.2026-03-06.Available from: www.nmpa.gov.cn.Accessed on Thu. 6 Mar 2026[8]国家药监局批准埃诺格鲁肽注射液上市.2026-01-30.Available from: www.nmpa.gov.cn.Accessed on Thu. 3 Mar 2026A[9]Guo W,et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.[10]BiasVantage™ Biased Agonist Discovery Platform.Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

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